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維生素D的代謝與作用
2021-08-13 瀏覽次數：2489
近些年來，維生素D成為國內外學術界研究的“明星分子"，大量基礎研究和臨床試驗開展并發表。隨著維生素D受體(vitamin D receptors，VDR)和1-α羥化酶(1-α-hydroxylase, 1-α-OHase)在許多骨骼、肌肉以外組織中被發現，維生素D的作用已遠超調節鈣、磷代謝、維護肌肉、骨骼健康，其在心血管疾病、糖尿病、癌癥、自身免疫性疾病、炎癥反應等中的作用也逐漸被認識。
人類可以通過日光輻射、飲食攝入或是外源性營養補充來獲得維生素D。皮膚合成和飲食攝入的維生素D被儲存在脂肪細胞中，而循環中的維生素D則會和維生素D結合蛋白(vitamin D-binding protein，DBP)結合并被轉運到肝臟，由維生素D-25羥化酶(25-hydroxylase，25-OHase)轉化為25羥化維生素D(25 hydroxyvitamin D, 25OHD)。沒有生物活性的25OHD和DBP在近端腎小管被吸收，豆蛋白(Legumain)降解DBP，25OHD被內吞和易位進入線粒體，并被其中的1-α-OHase轉化為1, 25雙羥維生素D[1, 25-dihydroxyvitamin D，1, 25(OH)2D]，這也是人體內*有生物活性的維生素D形式。24-羥化酶(24-hydroxylase, 24-OHase)是維生素D調節中另外一個重要的酶，存在于幾乎所有細胞中并在腎臟高度表達，主要通過將靶組織中的1, 25(OH)2D轉化為非活性代謝產物，通過膽汁排泄，或是將25OHD轉化為24, 25(OH)2D發揮作用。
維生素D需結合VDR發揮其生物學效果。VDR在哺乳動物、鳥類、兩棲類和有鈣化骨骼系統的魚類中都有發現，且同源性很高，小鼠和人類的基因組中約有3%的基因直接或間接受到維生素D-VDR系統的調控，其表達量因細胞類型和發育時期不同差別很大。VDR參與的生理過程已經遠遠超出了鈣磷調節，其在人體內超過30種組織中被鑒定出來，但關于VDR在肌肉組織的分布情況，目前尚存爭議。
一方面，早在1985年，Simpson等就在體外實驗中發現，如骨組織和腸道中的VDR一樣，1, 25(OH)2D可以直接和大鼠肌細胞上的VDR結合并發揮作用。Endo等發現VDR基因敲除(VDR Knock-Out，VDRKO)的小鼠的肌纖維長度在3周大小時約比野生型小鼠短20%，并在8周時更為明顯，且這種異常在補足鈣之后并無改善，提示VDR并不只通過調節鈣代謝來影響肌纖維發育，進一步支持了VDR在維持肌肉正常生理功能的直接作用。利用免疫組化、mRNA檢測、平衡結合研究(Equilibrium Binding Studies)等技術，VDR已在鳥類、小鼠和人類肌細胞中被鑒定出來，但檢測過程中使用的VDR抗體特異性較低，甚至與VDRKO小鼠組織提取物也能發生結合，因此其結論廣受質疑。2010年Wang等利用免疫印跡和免疫組化的方法，采用此前研究已被證明的敏感性和特異性均較高的D-6抗體，在骨骼肌、心肌和平滑肌中卻沒有鑒定出VDR表達，研究者因此提出維生素D對肌肉功能的影響可能通過某種間接途徑或是其他受體完成。實驗條件的差異以及VDR與DNA結合過緊均可能導致VDR鑒定失敗。VDR的表達水平在同一物種中也不是一成不變的，其mRNA在3周大的野生型小鼠中被發現，卻無法在8周大的小鼠中鑒定出來，因此VDR可能在肌肉組織早期發育中有更重要作用。2016年Olsson等在9位青年人體中開展的研究發現，VDR在肌肉前體細胞中存在，在成熟肌肉組織中濃度卻低到難以檢測。盡管仍然存在著許多爭議，目前多數學者還是認為，VDR作為1, 25(OH)2D作用的媒介存在于肌細胞內，但其具體機制仍需進一步的研究證實。
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